El español Aleix Espargaró (Aprilia RS-GP) consiguió una victoria histórica, la primera de su carrera deportiva en el campeonato del mundo de motociclismo, pero también la primera para el fabricante al que representa, el italiano Aprilia, en la categoría de MotoGP, en un Gran Premio de Argentina que era el doscientos de su carrera deportiva y en el que ya partía como claro favorito tras conseguir la "pole position" en el trazado de Termas de Río Hondo.
Aunque en los entrenamientos le había salido bien, el momento de la salida fue el primer fallo para Aleix Espargaró, que no pudo evitar que se le levantara en varias ocasiones la rueda delantera de su moto y ello propició que le superasen tanto su hermano Pol Espargaró (Repsol Honda RC 213 V), como Jorge Martín (Ducati Desmosedici GP22), quien supo aprovechar el potencial de su moto para liderar buena parte de la carrera.
En apenas unas curvas Aleix había conseguido ponerse tras la estela de Martín y a partir de ese momento ambos se convirtieron en protagonistas de la carrera hasta que el de Aprilia intentó un primer adelantamiento por velocidad a Jorge Martín en la recta de meta, al inicio de la decimoctava vuelta, pero tuvo que apurar la frenada al final de la misma y se "coló", pero una vuelta después volvió al ataque con el mismo desenlace, pero en el siguiente giro y en el mismo punto, Aleix Espargaró consiguió su objetivo y se puso líder por primera vez de la carrera con menos de cinco vueltas por delante y ya sin que se produjesen nuevos cambios en el liderato.
Pol Espargaró cometió un error durante la vuelta siete que aprovechó el también español Alex Rins (Suzuki GSX RR) para colocarse tercero en el grupo perseguidor del dúo de cabeza, que en esos instantes de carrera era ya de siete pilotos con los dos citados, Joan Mir, Luca Marini, Maverick Viñales (Aprilia RS-GP), el italiano Francesco "Pecco" Bagnaia (Ducati Desmosedici GP21) y el surafricano Brad Binder (KTM RC 16).
En el decimocuarto giro se fue por los suelos el español Pol Espargaró (Repsol Honda RC 213 V), cuando era cuarto, tras el rebufo de Alex Rins, que fue tercero, con su compañero de equipo y campeón del mundo de MotoGP en 2020, Joan Mir, cuarto, por delante del italiano Francesco "Pecco" Bagnaia (Ducati Desmosedici GP21), que acabó quinto, superando a Brad Binder y Maverick Viñales. Alex Márquez (Honda RC 213 V) concluyó decimoquinto, delante de Raúl Fernández (KTM RC 16).
