Los resultados, aparentemente positivos, de un ensayo clínico en fase 3 que persigue validar la seguridad y eficacia de una nueva terapia contra el melanoma (cáncer de piel) han saltado a los titulares de los medios de todo el mundo en los últimos días. Parte de su éxito se basa en la tecnología del ARN mensajero (ARNm), la misma que nos salvó de la pandemia de covid-19 y la misma que, por desgracia, ha sido injustamente atacada por la nueva Administración estadounidense por motivos extracientíficos.
El nuevo tratamiento antitumoral, posible gracias a la colaboración entre Merck Sharp & Dohme (MSD) y Moderna, consiste en una combinación de dos componentes llamados intismeran autogene y pembrolizumab.
Un freno al sistema inmune
Pembrolizumab, también conocido como Keytruda, corresponde a un anticuerpo monoclonal desarrollado contra un receptor de membrana de los linfocitos llamado PD-1. Esta proteína frena la respuesta de nuestro sistema inmunitario –tiene una función reguladora negativa–, tal como identificó el investigador japonés Tasuku Honjo, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 por este descubrimiento. El premio fue compartido con James Allison, que descubrió otra molécula análoga, llamada CTL-4, con una actividad similar a PD-1. Si bloqueamos PD-1 o CTL-4 conseguimos potenciar nuestra inmunidad, incrementarla y reaccionar más agresivamente contra las células tumorales. Es el primer paso de los tratamientos del cáncer mediante inmunoterapia, que tantas vidas han salvado en los últimos años.
El segundo componente de la nueva terapia contra el melanoma, intismeran autogene (también conocido como mRNA-4157 o V940), contiene un conjunto de ARNm. Se trata de moléculas a medio camino entre el ADN de nuestro genoma (instrucciones genéticas) y las proteínas codificadas (las que realizan la función) en un melanoma concreto en un paciente específico.
Katalin Karikó y Drew Weissman descubrieron en 2005 que es posible estabilizar y evitar la degradación de las moléculas de ARNm sustituyendo uno de sus componentes, uridina, por otro químicamente muy similar, pseudouridina. Las empresas Moderna y BioNtech (en colaboración con Karikó y Weissman) aplicaron esta tecnología para desarrollar un ARNm que codificaba la proteína S de la espícula del coronavirus SARS-CoV-2 y, con ello, obtuvieron la primera vacuna efectiva contra la covid-19 que salvó la vida de millones de personas en todo el mundo, lo que les llevó a ser galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2023.
La buena noticia es que el ARNm estabilizado no solamente puede usarse como vacuna sino también como terapia antitumoral.
Trabajando con la firma genética de los tumores
En cada paciente de cáncer se acumulan un montón de mutaciones que afectan a diversas proteínas intracelulares. Estas proteínas mutadas son procesadas por las células y presentadas al sistema inmunitario en el exterior celular en combinación con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad para que puedan ser reconocidas, y atacadas, por nuestro sistema inmunitario. Se denominan neoantígenos, es decir, antígenos nuevos. Son únicos para cada paciente y resultan altamente efectivos como dianas para terapias antitumorales mediadas por linfocitos T.
Lo que esta terapia innovadora propone es, precisamente, obtener la firma genética del tumor de melanoma de cada paciente para poder seleccionar en el laboratorio las secuencias de hasta 34 ARNm que codifican neoantígenos, específicos de esa persona con cáncer, y administrarlas dentro de una “gotita” de grasa (una nanopartícula lipídica, en la jerga).
Una vez dentro de las células, estos 34 ARNm se combinan en una sola molécula muy larga y se traducen en forma de proteínas mutantes, que se presentan en el exterior de las células para estimular todavía más la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por eso también nos referimos a estas terapias como “vacunas contra el cáncer”.
Aunque todavía no hemos visto los datos del ensayo clínico, los anuncios lanzados desde las empresas promotoras auguran un éxito destacable de esta nueva terapia para tratar a pacientes con melanoma. Tendremos que esperar a ver la presentación de estos resultados en algún congreso científico o médico. O, mejor todavía, esperar a la publicación de los resultados de este ensayo clínico en alguna revista científica, tras la preceptiva revisión por pares, para confirmar inequívocamente el éxito que ya se anticipa para el tratamiento del melanoma, uno de los cánceres más agresivos y con peor pronóstico que conocemos.
Si se confirma su validez, sus beneficios podrían extenderse a otros tipos de cáncer.
El artículo original fue publicado en el blog del autor.
Lluís Montoliu, Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB - CSIC)
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
