Nadal perdió el primer parcial tras desperdiciar una ventaja de 4-2 y desaprovechó hasta cinco ocasiones para hacerse con el segundo con 5-4 a su favor.
En el "tie break", el español luchó hasta el 5-4 en favor del serbio pero perdió los últimos dos puntos con su saque y terminó derrotado.
Djokovic, que fue campeón en las últimas dos ediciones del Masters de Roma, prolonga a trece su racha de victorias en el Foro Itálico y jugará mañana la semifinal contra el vencedor del duelo entre el austríaco Dominic Thiem y el japonés Kei Nishikori.
El serbio mejora además su registro de victorias en los Masters 1000 en esta temporada, que le vio vencer 19 partidos y perder solamente uno, en el Principado de Mónaco.
Nadal, que triunfó siete veces en el torneo italiano en sus doce participaciones, no gana ante Djokovic desde la edición 2014 de Roland Garros, cuando se adjudicó el título.